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《Nature》刊登重大突破,Wnt信号通路功不可没
信源:SciLondon博客|编辑:2017-01-12| 网址:http://www.popyard.org     抄送朋友打印保留

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今年1月4日,《Nature》刊登了一项重磅干细胞研究突破:来自美国辛辛那提儿童医院的科学家Jim Wells博士带领他的团队成功地中利用人体多能性干细胞(human pluripotent stem cells,hPSCs),在培养皿培育出了人体胃底组织(stomach fundus)-这是人体胃部用来生产胃酸和消化酶的重要部分【1】。

现在,全球肠胃疾病发病率日渐增长,胃癌也成为了世界第三大癌症相关死亡的病因。而科研界却迟迟没有找到足够的胃底组织研究模型-这一发现无疑能够帮助科学家们拓展思路,从更深度的层次研究人体胃部组织是如何相互作用,对感染和损伤做出反应,从而促进疾病模型的开发,新疗法和新药物的发现。

从2010年起,Jim Wells的团队就在探索利用人体多能性干细胞来制造肠胃组织的可能性。理论上,多能性干细胞可以分化成几乎所有人体细胞和组织。在胚胎发育时期,多能性干细胞在特定的信号通路调控下,形成了人体的三个“层”:外胚层,即表皮和神经系统;中胚层,即消化、呼吸系统等器官;内胚层,即骨骼、肌肉以及血液循环系统。然而,当胚胎发育完成,多能性干细胞的这种特征就会消失:它们会停止分化,无法再“制造”任何组织和器官了。许多研究已经证实,在体外环境下,如果对信号通路进行人为的改变,多能性干细胞就可以重新焕发“活力”,能够根据特定信号的指示,在体外分化为某些组织和器官。早在两年之前,Jim Wells就成功地利用人体多能性干细胞在体外培育出了人体胃窦的类器官(antrum organoid)-胃部产生激素的组织【2】。但是,人体的胃部由胃窦和胃底两个部分组成,这项突破并不能很好地帮助人们理解胃底的生理机制-Jim Wells希望能人工培育出胃底,从而完成一个完整的胃部模型。

根据过去的研究,Jim Wells已经证实,经过诱导的hPSCs首先分化为后前肠组织(posterior foregut),最终定型为胃窦。所以,Jim Wells提出了假设:胃窦和胃底都是由后前肠组织进一步分化而来,只需要在第二步改变诱导条件,就可以让hPSCs分化为胃底组织。

有了之前的铺垫,看起来Jim Wells离成功只有一步之遥。然而,他却遭遇了一个更大的挑战:目前,科研界对胚胎时期人体胃部的发育过程缺乏足够的了解。也就是说,“改变诱导条件”听上去很简单,但究竟哪些信号通路会影响hPSCs分化为胃部?哪些信号分子会决定胃底和胃窦的形成?人们却一无所知。Jim Well曾表示:”我们根本不可能在体外培养出人体胃组织,除非我们能够鉴定出胃部在正常胚胎中是如何发育的。“于是,Jim Wells决定利用小鼠胚胎来研究调控胃部发育的信号通路。为了鉴定出胃部发育的关键标志物,他收集了不同胚胎阶段的样本,利用抗体进行了免疫荧光实验(immunohistochemistry),最终识别出了影响胃底分化的三个关键信号分子:SOX2(+), GATA4(+),PADX1(-)。而在整个发育过程中,转录因子Irx2,3,5也显示出了很高的表达量。这些关键标志物都是wnt/beta-catenin信号通路中最常见的角色-因此,Jim Wells推断,wnt/beta-catenin信号通路很可能就是控制胃底组织分化的”幕后BOSS“。为了证实这个假设,他对beta-catenin基因进行了”条件性敲除(cKO)“,从而彻底破坏了实验体内的wnt/beta-catenin信号通路,同时再次用抗体进行了免疫荧光鉴定。不出所料,失去wnt/beta-catenin通路的胚胎无法正常分化出胃底组织。最后,通过对cKO细胞的研究,Jim Wells终于发现的wnt/beta-catenin通路的真正作用:在胃部组织发育的后期阶段,促进胃部细胞的生长,同时诱导胃底组织的形成,反过来抑制干细胞发育成胃窦。

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